世界初、脊髄損傷に対する再生医療が実用化へ

薬価は1回につき約1500万円

脊髄損傷を対象とした世界初の再生医療が臨床使用可能になった。患者自身から採取した骨髄の間葉系幹細胞を培養して増やし、それを静脈内に投与するもの。薬価は1回分1495万7755円と高額だが、単回投与で大半の患者に有効性を示し、完全麻痺の患者でも改善例が確認されている。

2019年2月20日の中央社会保険医療協議会総会で、ニプロの脊髄損傷治療用自己骨髄間葉系幹細胞「ステミラック注」の薬価収載が決定した。同細胞医薬は、再生医療等製品版・先駆け審査指定制度の対象製品として初めて、2018年12月に条件・期限付きで承認されたもの。

　脊髄損傷は、日本では毎年約5000 人の新規患者が発生し、累計患者数は10万人以上。急性期を脱した患者の平均余命は健常人と変わらなくなってきているが、脊髄損傷により生じた麻痺に対する根本的かつ有効な治療法はなく、新たな治療法の開発が待望されている。

　今回承認されたステミラック注の適応は、「外傷性脊髄損傷」で、脊髄損傷の評価尺度（ASIA機能障害尺度）でA、B、Cのと判定された重症度の高い患者だ（表1）。脊髄損傷受傷後31日以内をめどに実施する。

表1　米国脊髄損傷協会による脊髄損傷の評価尺度（ASIA機能障害尺度）

今回承認を得た再生医療の適応となるのは、この評価尺度でA、B、Cの脊髄損傷患者。

この治療法を開発した札幌医科大学医学部附属フロンティア医学研究所神経再生医療学部門教授で脳神経外科医の本望修氏は、「やっとスタートラインに立てた。全く選択肢がなかった脊髄損傷患者に対して新たな治療法ができたので、その可能性を示していきたい」と抱負を語る。細胞培養施設における注射製剤の供給体制が限られるため、当面は同大のみで治療を実施する予定で、年間十数例ほどの治療数を見込んでいる。

　今回の承認と薬価収載について、日本再生医療学会理事長で、大阪大学心臓血管外科教授の澤芳樹氏は、「ステミラック注は、再生医療における先駆的仕事だ。今後、しっかりとした有効性のエビデンスを出し、世界に発表してほしい」と期待する。

患者の骨髄液中の骨髄の幹細胞を増殖して静注

ステミラック注による治療では、脊髄を損傷してから1カ月以内を目安に、患者の骨髄液（約50mL）を局所麻酔下で採取し、同時に採取した末梢血（複数回に分けて総量約960mLを採取）と一緒に培養する。培養は、ニプロの細胞培養施設（CPC）で行う。末梢血から作成した培養液で骨髄液に含まれる間葉系幹細胞（MSC）を増やして注射製剤化する。注射製剤には5000万～2億個のMSCが含まれるという（図1）。

図1　ステミラック注による治療の流れ

患者から骨髄液と末梢血を採取し、ニプロの細胞培養施設で骨髄液に含まれる間葉系幹細胞（MSC）を増やして注射製剤化する。患者には、増やしたMSCを静脈投与する。

医療機関では、この注射製剤を生理食塩水で3倍以上に希釈して、患者に点滴注射する。保険診療で認められている投与は１回限りだ。「骨髄や末梢血の採取は手技的な難易度は高くないし、投与も静注なので、メスを用いる治療に比べて侵襲性・危険性とも低い」と本望氏は言う。

　MSCを用いた臨床研究は、2013年12月に札幌医大で医師主導治験として開始された。主評価項目は投与6カ月後にASIA機能障害尺度が1段階以上改善した症例の割合。安全性評価も併せて行った。治験では、MSCの投与とともに、通常のリハビリテーションも実施した。

　この医師主導治験における当初の目標症例数は30例だったが、13例中12例（92.3％）が主評価項目を達成したため、治験は目標症例を達成する前に打ち切られ、今回の早期承認につながった。ASIA機能障害尺度でBの2例とCの5例は全例が1段階以上の改善を示し、Aの患者も6例中5例が主要評価項目を達成した。

表2　ステミラック注による治療でASIA機能障害尺度が1段階以上改善した症例の割合

投与直前から脊髄損傷後220日目における改善の割合を示す。

医師主導治験を実施した、同大整形外科教授で脊椎脊髄外科を専門とする山下敏彦氏は、「すぐに改善効果が認められた症例が多かったのが印象的だ」と振り返る。投与の翌日から足を動かしたり、車いすを漕ぎ始めたりした患者もいたという。

　加えて山下氏らは、改善例では、電気生理学的検査でも脊髄の機能的回復を確認している。

　全例中唯一、ASIA機能障害尺度の1段階以上の改善を示さなかった症例は、脊椎の脱臼骨折でA（完全麻痺）の患者で、脊髄損傷の程度が著しかった。ただし、この患者でも、神経学的な所見には改善が見られたという。山下氏は、「脊髄が完全に断裂している重度患者は除外したが、不完全な断裂であれば、残存している神経線維が多いほど治療効果が得られやすいようだ」と話す。

　また、脊髄損傷患者では75％が慢性疼痛を生じるとされるが、visual analogue scale （VAS）で測定したところ、程度は様々ながら全例で、痛みの改善傾向が見られたとのことだ。

　現在、6カ月の経過観察期間を超えた患者の追跡調査を続けているが、自動車運転が可能なほど回復した患者もいるという。「細胞投与後数カ月かけて、MSCからの神経系細胞への分化が生じているようだ」と山下氏は分析する。

　細胞の静脈内投与による有害事象としては、静脈を介して投与されたMSCが肺や脾臓でトラップされ、塞栓を生じるリスクが高まるなどの指摘がある。しかし、今回の治験では、塞栓症や血栓症などの有害事象は確認されていない。

　臨床における最大投与量や速度（1パック最大細胞数5.0×10⁶を1.0mL／分など）に相当する条件下のイヌの毒性試験で有害事象が認められていなかったことから、本望氏は「添付文書に記載されている用法・用量、使用方法を遵守すれば、問題にならない」と説明する。

骨髄間葉系幹細胞による治療メカニズムは？

MSCによる治療効果のメカニズムについて本望氏は、「様々な神経栄養因子の放出、MSCからの神経細胞への分化、元々存在する神経細胞の活性化など、複合的に作用しているのではないか」と語る。

　神経栄養因子は液性因子であるため、病巣に直接作用し、神経保護作用や抗炎症作用を発揮、さらに血液脊髄関門の安定化が促され血流の回復と酸素と栄養を補給し、その後、徐々に、脱髄軸索の再有髄化、損傷軸索の再生、軸索からの側枝発芽が起こり、さらに後期には神経系細胞の再生が進んでいくと、本望氏らは考えている。

　山下氏は、細胞投与による効果がすぐに認められた理由として、「投与したMSCが放出する神経栄養因子により神経系細胞が賦活された結果」と分析する。

　さらに山下氏は、MSCが神経系細胞の機能を回復させている可能性も指摘する。実際に脊髄損傷の急性期ラットモデルに投与して、大脳皮質の運動野における遺伝子発現を調べたところ、神経系細胞の機能回復に作用している遺伝子の発現が増加し、逆にマイナスに作用する遺伝子の発現が低下していた（J Neurotrauma. 2019;36:411-20.）。

　また画像診断では、MRIの特殊な撮像方法である拡散テンソル画像（DTI）では神経細胞の再生が確認できたという。ただし詳細は現在、論文執筆中のため未公開だ。ちなみに、DTIは、水分子の拡散運動に基づき神経の微細な構造の評価を行うもので、神経線維を可視化して定量的に評価できる。

対照群との比較試験はこれから

今回実用化された再生医療は、本望氏が1990年代半ばから研究を重ねた成果だ。本望氏は、1991年より多くの細胞を試し、その中でも、骨髄由来の幹細胞に着目、ラットの脊髄損傷と脳梗塞のモデルへの投与で運動機能の回復に成功した後、神経系細胞に最も適した幹細胞を求めて分画を試みた結果、MSCを選択するに至った。

　投与法についての研究も並行して進め、損傷部位に直接投与する量の約100倍であれば、静脈内への投与でもほぼ同等の有効性を示すという結果を得た。投与したMSCが病巣まで到達することも、動物モデルで確認しているという。こうして、ラットでの前臨床試験を経て、医師主導治験を行った。また、同じMSCを用いた、脳梗塞に対する医師主導治験をこれに先駆けて開始しているが、脊髄損傷治療が先に実用化に至っている。

　なお、今回の承認に当たっては条件・期限が付いている。今後、7年の間に対照群との比較試験で有効性を示すことが求められている。重症の外傷患者を対象にランダム化試験を実施することは、倫理上の問題があるため、感染症を有しているなど治療の適応外となる患者や、本人がMSCによる治療を望まない場合などを対照群に設定する見込みだという。

　厚生労働省は、今回の薬価収載と同時に、ステミラック注に対する最適使用推進ガイドラインを策定し、使用要件を明確化している。施設要件として、脊髄損傷患者の全身管理が可能なICUなどを有すること、標準的なリハビリテーションが実施可能な体制などを定めた。また、治療の責任者として、医師免許取得後脊髄領域を含む整形・脳神経外科に関する10年以上の修練を積んでいる、脊髄損傷に関する30件以上の臨床経験がある、ASIAの評価が適切に行える、などを求めている。

　現在、札幌医大は、脊損患者に対するステミラック注の有効性を確認するのと併行して、慢性期の脊髄損傷患者への適応拡大を狙って準備を進めている。世界初となる脊髄損傷への再生医療が今後、どのような成果を挙げるが注目される。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2019/02/26 日経メディカル